生理药动学模型的研究与应用进展

来源

药物流行病学杂志 2020 年 第 29 卷 第4 期

作者

孙琦 李晓冰 何晓静 菅凌燕

中国医科大学附属盛京医院药学部

摘要

生理药动学( PBPK) 模型可以利用临床前数据预测药物在人体内的药动学行为，还可以探讨各种生理参数，如年龄、种族或疾病状况对人体药动学的影响，从而指导用药剂量和给药方案，进行药物相互作用的风险评估。

本文简要介绍了PBPK 模型的概念、建模方法和常用软件，以及在指导新药研发、毒理学和风险评估、评价药物-药物相互作用、药品监管领域等方面的应用进展，以期了解候选药物的药代动力学，为提高药物研发效率提供方法。

关键词

生理药动学模型; 建模; 研究进展; 应用

生理药动学( physiologically based pharmacokinetic，PBPK) 模型是将全身各器官组织以生理、理化、生化的参数及吸收、分布、代谢与排泄( ADME)相关的数据进行公式化的描述，并借助于血液/淋巴循环网络，模拟机体循环系统的血液流向，将各器官组织连接起来研究体内代谢过程的整体模型。1937年，Theorell 首次提出使用多隔室模型模拟药动学( PK) 的想法，并在模型中纳入生理参数，至此，PBPK模型逐步发展起来[1]。

PBPK 模型是基于作用机制的模型，与传统房室模型中以浓度-时间数据为特性不同的是，PBPK模型是根据PK、药物的生化特性以及机体解剖学和生理结构而定，它将每个相应的组织器官单独作为一个房室看待，房室间借助血液循环连接，房室的选择不依赖于某一特定药物的性质，而是将每个房室内药物复杂的ADME 过程简化，列出质量平衡微分方程，再利用计算机软件进行计算，能真实反映出某一组织器官内药物浓度的时变过程，因此能更好地反映药物在体内的分布情况[2]。近十年来，PBPK模型在学术界和制药界都得到了迅速的发展，已经成为药物发现和研发中不可或缺的工具。

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PBPK 模型的构建

PBPK 模型以“生理学室”代替经典房室模型中的隔室，这些“生理学室”分别代表与药物在体内分布有主要关系的单个或多个脏器、组织或体液。药物随血液透过各种生物膜进入某个“生理学室”，而离开该“生理学室”时发生的消除以该室的各种清除率( clearance，CL) 描述( 代谢清除率、排泄清除率) 。

根据质量平衡关系，按模型建立速度方程，对方程组进行求解，得出各个组织或器官的血药浓度与时间的关系。采用这种方法，可基本明确药物在体内动态变化的过程。

PBPK 模型由两个部分组成: 与药物无关的系统特异性参数，包括组织和器官的体积、血液流速、组织成分等; 药物特异性参数，与药物独特的ADME特性有关，包括蛋白结合率、组织-血浆分布系数、膜渗透性、酶稳定性( Vmax / Km) 等[3]。PBPK 模型的结构分为整体( 全身) PBPK 模型和部分( 组织或器官) PBPK 模型。整体PBPK 模型根据解剖学和生理结构将机体分为若干隔室，分别代表各个组织和器官，通过血液循环将这些隔室串联成一个闭合的循环系统[4]。

部分PBPK 模型中药物进入各组织或器官的过程可利用灌注速率限速模型( perfusion-ratelimited model) 和扩散速率限速模型( diffusion-ratelimited model) 描述，灌注速率限速模型是指药物的摄取速率受该组织血流速率的限制，而与该药物跨细胞膜速率无关，扩散速率限速模型是指药物的摄取速率由细胞膜的渗透性和膜的总面积决定，药物的跨膜速率是其转运的限速步骤[5]。

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PBPK 建模方法

一般基于经验的PK 模型是通过“自上而下”法建模，“自上而下”法是利用观察到的临床数据，估计数据均值及主体间可变性，确定药物PK 参数的方法。而基于机制的PBPK 建模通常使用“自下而上”法，“自下而上”法是利用临床前药物的ADME数据，使用药物特异性参数进行体外建模，并利用数学方法对生理过程及药物的作用机制作出准确的描述，从而预测体内的PK 特征。

“中间”法是指上述两种方法结合，依赖临床前数据和质量守恒定律，结合计算机模拟预测药物的PK 参数，可以优化模型的预测性能，提高使用PBPK 模型的灵活性[6]。

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